أورام اللحمة المعدية المعوية GIST وعلاجها

باختصار: ورم ينشأ من الطبقة العضلية في جدار الجهاز الهضمي، ويختلف عن سرطانات المعدة والقولون المعتادة في منشئه وعلاجه.

يتكون جدار المعدة والأمعاء من عدة طبقات: بطانة داخلية مخاطية تلامس الطعام، ثم طبقة تحت المخاطية، ثم طبقة عضلية تحرك الطعام، ثم غلاف خارجي رقيق. ومعظم سرطانات الجهاز الهضمي المعروفة، مثل سرطان المعدة الغدي وسرطان القولون، تبدأ في البطانة الداخلية. أما أورام GIST فتبدأ في الطبقة العضلية، ولذلك تنمو غالبًا نحو الخارج أو داخل الجدار، وتظهر في المنظار كانتفاخ مغطى ببطانة طبيعية، لا كقرحة أو كتلة في البطانة.

ما الفرق بين GIST وسرطان المعدة المعتاد؟

وهذا الفرق مهم جدًا للمريض، لأن خطة العلاج تختلف تمامًا. فلا يجوز تطبيق أرقام سرطان المعدة أو خطته على ورم GIST، والعكس صحيح. ولمعرفة المزيد عن سرطان المعدة المعتاد وجراحته، يمكنك الاطلاع على صفحة جراحة سرطان المعدة.

هل GIST ورم خبيث؟

تُصنف أورام GIST ضمن أورام الساركوما، أي الأورام الخبيثة النسيجية. لكن الأطباء اليوم لا يقسمونها ببساطة إلى حميد وخبيث، بل يقدرون خطر عودة كل ورم بعد استئصاله على مقياس متدرج من خطر منخفض جدًا إلى خطر مرتفع. فبعض أورام المعدة الصغيرة ذات الانقسامات القليلة يقترب خطرها من الصفر، بينما تحمل الأورام الكبيرة كثيرة الانقسام خطرًا كبيرًا للعودة والانتشار.

ويذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان أن بعض أورام GIST تنمو ببطء على مدى سنوات وقد لا تسبب مشكلة أبدًا، بينما ينمو بعضها وينتشر بسرعة. ولهذا فإن التقييم الدقيق لكل ورم هو أساس الخطة العلاجية.

باختصار: تظهر في المعدة في أكثر من نصف الحالات، وتصيب غالبًا من هم في الخمسينات والستينات من العمر.

يمكن أن يظهر ورم GIST في أي مكان من الجهاز الهضمي من المريء حتى المستقيم، ونادرًا خارج الجهاز الهضمي في الأنسجة المحيطة به داخل البطن. لكن توزيعه ليس متساويًا، إذ تتركز معظم الحالات في المعدة والأمعاء الدقيقة.

كم ينتشر GIST؟

تقدر الدراسات السكانية في أوروبا وأمريكا حدوث أورام GIST السريرية بنحو 10 إلى 15 حالة لكل مليون شخص سنويًا تقريبًا. لكن دراسات تشريح وفحص المعدات المستأصلة لأسباب أخرى وجدت أن أورام GIST المجهرية الصغيرة جدًا أكثر شيوعًا بكثير، ومعظمها لا ينمو ولا يسبب مشكلة. ولهذا يقول المعهد الوطني الأمريكي للسرطان إن أورام GIST الصغيرة جدًا شائعة، وإن الأطباء لا يتفقون دائمًا على استئصالها أو متابعتها.

من يصاب بأورام GIST؟

• العمر: تُشخص معظم الحالات بين الخمسين والسبعين، ومتوسط العمر عند التشخيص في معظم الدراسات حول الستين.
• الجنس: تصيب الرجال والنساء بنسب متقاربة.
• الأطفال والشباب: نادرة جدًا، وعندما تظهر في هذه الأعمار تكون غالبًا من نوع خاص مختلف يسمى GIST ناقص SDH.
• المتلازمات الوراثية: نسبة صغيرة ترتبط بمتلازمات مثل الورم الليفي العصبي من النوع الأول وثالوث كارني، كما يذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان.

ولا توجد عوامل خطورة معروفة مرتبطة بنمط الحياة، مثل الغذاء أو التدخين، تفسر معظم حالات GIST. فالطفرات المسببة تحدث غالبًا في خلايا الورم نفسه أثناء الحياة، ولا تُورث في معظم الحالات.

باختصار: معظم أورام GIST ناتجة عن طفرة في جين KIT أو PDGFRA، ونوع الطفرة يحدد الدواء المناسب وجرعته.

في عام 1998، نشر الباحث الياباني هيروتا وزملاؤه في مجلة Science اكتشافًا غيّر فهم هذه الأورام: طفرات في جين KIT تجعل البروتين الذي ينتجه، وهو مستقبل على سطح الخلية، يعمل باستمرار دون توقف، فيدفع الخلية إلى الانقسام المستمر. ثم اكتُشف أن نسبة أخرى من الأورام تحمل طفرات في جين قريب يسمى PDGFRA. وهذه الطفرات تحدث في خلايا الورم نفسها، ولا تُورث في معظم الحالات.

أنواع الطفرات وأهميتها

GIST ناقص SDH

نوع خاص يمثل نسبة صغيرة من الحالات، ينتج عن خلل في إنزيم SDH داخل الخلية. ويظهر غالبًا في المعدة عند الأطفال والشباب، وخاصة الإناث، وقد يكون متعدد البؤر، ويمكن أن ينتشر إلى العقد اللمفاوية بخلاف معظم أورام GIST. وقد يرتبط بمتلازمات وراثية مثل متلازمة كارني-ستراتاكيس أو ثالوث كارني. ولا يستجيب جيدًا لإيماتينيب، ويسير غالبًا ببطء رغم انتشاره أحيانًا. وتوصي الإرشادات الأوروبية بإحالة هؤلاء المرضى إلى استشارة وراثية.

GIST المرتبط بالورم الليفي العصبي

يظهر عند مرضى الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1)، وغالبًا في الأمعاء الدقيقة على شكل أورام متعددة صغيرة، ولا يستجيب عادة لإيماتينيب.

لماذا يهم فحص الطفرات للمريض؟

• يحدد هل سيستفيد الورم من إيماتينيب أصلًا.
• يحدد الجرعة المناسبة في المرض المتقدم.
• يوجه إلى أدوية أخرى عند الطفرات المقاومة.
• يكشف الأنواع الخاصة التي تحتاج استشارة وراثية أو خطة مختلفة.
• يساعد في قرار العلاج بعد الجراحة، إذ لا يُعطى إيماتينيب لأورام لا تستفيد منه.

ولهذا توصي إرشادات ESMO-EURACAN-GENTURIS بفحص الطفرات كجزء أساسي من التشخيص، خاصة قبل قرار العلاج الموجه قبل الجراحة أو بعدها أو في المرض المتقدم.

باختصار: كثير من الأورام لا تسبب أعراضًا، وأشهر الأعراض النزيف وفقر الدم وألم البطن والشبع السريع.

لأن ورم GIST ينمو غالبًا داخل الجدار أو نحو الخارج، فقد يصل إلى حجم كبير قبل أن يسبب أعراضًا. وكثير من الأورام الصغيرة لا تسبب أي شكوى، وتُكتشف بالصدفة أثناء منظار المعدة لسبب آخر، أو في أشعة مقطعية للبطن، أو أثناء عملية جراحية لسبب مختلف.

الأعراض الشائعة

• نزيف من الجهاز الهضمي: أشهر عرض، ويحدث عندما يتقرح الغشاء المخاطي فوق الورم. ويظهر كبراز أسود لزج كالقطران، أو قيء دموي أو بلون القهوة، أو دم أحمر مع البراز في أورام الجزء السفلي.
• فقر الدم والتعب: بسبب نزيف خفي مزمن لا يلاحظه المريض، فيظهر شحوب وتعب وضيق نفس عند الجهد ودوخة.
• ألم أو انزعاج في البطن: قد يكون خفيفًا ومزمنًا، أو شديدًا عند حدوث مضاعفات.
• الشبع السريع وعسر الهضم: عندما يضغط ورم المعدة الكبير على تجويفها.
• كتلة في البطن: يلمسها المريض أو الطبيب في الأورام الكبيرة.
• صعوبة البلع: في أورام المريء أو أعلى المعدة.
• نقص الوزن وفقدان الشهية في الأورام الكبيرة أو المتقدمة.

المضاعفات الطارئة

نادرًا ما يتمزق الورم الكبير داخل البطن فيسبب نزيفًا داخليًا بألم شديد مفاجئ وهبوط في الضغط، أو يسبب انسدادًا في الأمعاء بقيء وانتفاخ وتوقف الغازات، أو انغلافًا في الأمعاء الدقيقة. وهذه حالات طارئة تحتاج إسعافًا فوريًا وجراحة عاجلة أحيانًا.

لماذا لا يجوز تجاهل فقر الدم؟

فقر الدم الناتج عن نقص الحديد عند الرجال، أو عند النساء بعد انقطاع الدورة، يستدعي دائمًا البحث عن مصدر نزيف في الجهاز الهضمي، حتى دون أعراض واضحة. وقد يكون ورم GIST أحد هذه المصادر، إلى جانب أسباب أكثر شيوعًا مثل القرحة وسرطان القولون. ولمعرفة المزيد، راجع دليل نقص الحديد والفيريتين ودليل أعراض سرطان الجهاز الهضمي المبكرة، ودليل النزيف من فتحة الشرج.

باختصار: الأورام الصغيرة جدًا في المعدة يمكن متابعتها غالبًا، بينما تُستأصل أورام المستقيم والأورام التي تكبر.

مع انتشار منظار المعدة، صار اكتشاف انتفاخ صغير تحت الغشاء المخاطي للمعدة أمرًا شائعًا. ومثل هذا الانتفاخ قد يكون ورم GIST صغيرًا، أو ورمًا عضليًا أملس حميدًا، أو بنكرياسًا هاجرًا، أو كيسًا، أو ضغطًا من عضو مجاور. والخطوة الأولى هي تحديد طبيعته بالمنظار التصويري.

ماذا توصي الإرشادات الأوروبية؟

توصي إرشادات ESMO-EURACAN-GENTURIS 2022 بأن تُقيم العقيدات الصغيرة أقل من 2 سم في المريء والمعدة والاثني عشر بالمنظار التصويري، ثم تُتابع سنويًا في الغالب، مع الاستئصال إذا كبرت أو سببت أعراضًا، أو حسب اختيار المريض بعد النقاش. والسبب أن معظم هذه الأورام الصغيرة تبقى مستقرة ومنخفضة الخطورة، وأن الخزعة منها قد تكون صعبة.

متى يكون الاستئصال أفضل؟

• إذا كان حجم الورم 2 سم أو أكثر.
• إذا كبر الورم أثناء المتابعة.
• إذا ظهرت في المنظار التصويري ملامح مقلقة، مثل الحواف غير المنتظمة أو المناطق الكيسية أو التكلسات أو عدم التجانس.
• إذا سبب الورم أعراضًا مثل النزيف.
• أورام المستقيم والقولون: توصي الإرشادات بالخزعة أو الاستئصال مهما كان حجمها، لأن خطرها أعلى ولأن متابعتها أصعب.
• إذا كان المريض يفضل الاستئصال على متابعة طويلة، بعد فهم المخاطر.

ولمعرفة ما يحدث في منظار المعدة وكيف تستعد له، راجع دليل التحضير لمنظار المعدة. والمهم ألا يُنسى الورم الصغير بعد اكتشافه، بل توضع له خطة متابعة مكتوبة بمواعيد واضحة.

باختصار: يجمع التشخيص بين المنظار والمنظار التصويري والأشعة المقطعية، ثم التأكيد النسيجي.

يهدف التشخيص إلى الإجابة عن عدة أسئلة: هل الورم فعلًا GIST أم ورم آخر؟ ما حجمه ومكانه الدقيق؟ هل انتشر إلى الكبد أو البطن؟ هل يمكن استئصاله بأمان؟ وهل يحتاج علاجًا قبل الجراحة؟

المنظار الهضمي

في المعدة والاثني عشر والقولون، يُظهر المنظار عادة انتفاخًا مغطى ببطانة طبيعية، وقد تكون فوقه قرحة صغيرة إذا كان ينزف. لكن المنظار العادي لا يرى ما تحت البطانة، ولا يكفي لأخذ عينة من ورم عميق في الجدار بالملقط العادي غالبًا.

المنظار التصويري EUS

هو أهم فحص للأورام الصغيرة تحت الغشاء المخاطي. فيحدد الطبقة التي ينشأ منها الورم، إذ تنشأ أورام GIST عادة من الطبقة العضلية، ويقيس حجمه، ويبحث عن ملامح مقلقة. كما يسمح بأخذ خزعة بإبرة رفيعة تحت التوجيه. ويذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان المنظار التصويري مع الخزعة ضمن الفحوص الأساسية لتشخيص GIST.

الأشعة المقطعية بالصبغة

هي الفحص الأساسي لتقييم حجم الورم وعلاقته بالأعضاء المجاورة، والبحث عن انتشار إلى الكبد أو الصفاق، وهما أشهر أماكن انتشار GIST. وتُستخدم أيضًا لمتابعة الاستجابة للعلاج ولمتابعة المريض بعد الجراحة.

الرنين المغناطيسي والتصوير البوزيتروني

• الرنين المغناطيسي: مفيد في أورام المستقيم والحوض، وفي تقييم الكبد عند الحاجة.
• التصوير البوزيتروني PET: ليس روتينيًا، لكنه مفيد في حالات مختارة، خاصة لتقييم الاستجابة المبكرة لإيماتينيب، إذ قد يظهر انخفاض نشاط الورم خلال أيام إلى أسابيع قبل أن يتغير حجمه.

ومن المهم أن تُقرأ الصور من طبيب أشعة له خبرة في أورام الجهاز الهضمي، وأن تُناقش الحالة في فريق متعدد التخصصات قبل الجراحة، خاصة في الأورام الكبيرة أو ذات المواقع الصعبة.

باختصار: يُؤكد التشخيص تحت المجهر بصبغات CD117 وDOG1، ويُكمل بفحص الطفرات.

هل تلزم الخزعة قبل الجراحة؟

ليس دائمًا. فعندما يكون الورم صغيرًا أو متوسطًا وقابلًا للاستئصال بسهولة، وتكون صورته في الأشعة نموذجية، قد يقرر الفريق استئصاله مباشرة ثم يأتي التشخيص النهائي من الفحص النسيجي للورم كاملًا. أما عندما يُفكر في العلاج بإيماتينيب قبل الجراحة، أو عند الشك في ورم آخر مثل الورم اللمفاوي أو الساركوما الأخرى، أو في المرض المنتشر، فالخزعة ضرورية.

وتفضل الإرشادات الأوروبية الخزعة بالمنظار التصويري لأنها تمر عبر جدار المعدة أو الأمعاء التي سيُستأصل جزء منها أصلًا. وتحذر من الخزعة عبر الجلد للأورام القابلة للاستئصال قدر الإمكان، بسبب خطر نظري من تلوث البطن بخلايا الورم، وإن كانت مقبولة في حالات مختارة مثل المرض المنتشر.

ماذا يرى طبيب الأنسجة؟

• شكل الخلايا: مغزلية في معظم الحالات، أو شبيهة بالخلايا الظهارية، أو مختلطة.
• صبغة CD117: وهي البروتين الناتج عن جين KIT، وتكون إيجابية في الغالبية العظمى من أورام GIST.
• صبغة DOG1: إيجابية أيضًا في معظم الأورام، ومفيدة خاصة في الأورام السلبية لصبغة CD117.
• عدد الانقسامات: يُعد عدد الخلايا المنقسمة في مساحة 5 ملم مربع، وهو من أهم عوامل تقدير الخطورة.
• صبغة SDHB: لكشف الأورام ناقصة SDH عند غياب طفرات KIT وPDGFRA.

الفحص الجزيئي

يُفحص الورم بحثًا عن طفرات KIT وPDGFRA، ويوصى به في الإرشادات كجزء من التشخيص الكامل، خاصة عند التفكير في العلاج الموجه. وعند عدم وجود هذه الطفرات، قد يُبحث عن تغيرات أخرى نادرة مثل BRAF أو اندماجات NTRK، لأن لبعضها أدوية موجهة خاصة.

ومن حق المريض أن يحصل على نسخة من تقرير الأنسجة الكامل ونتيجة فحص الطفرات، لأنهما أساس أي قرار علاجي لاحق، وقد يحتاجهما عند طلب رأي ثانٍ.

باختصار: يُقدر خطر العودة بعد الاستئصال بأربعة عوامل رئيسية، وهذا التقدير يحدد الحاجة إلى إيماتينيب بعد الجراحة.

بما أن أورام GIST تتدرج في خطورتها، طور الأطباء أنظمة لتقدير خطر عودة الورم بعد استئصاله كاملًا. وأشهرها نظام ميتينين ولاسوتا المبني على دراسات معهد علم الأمراض في القوات المسلحة الأمريكية، ونظام المعاهد الوطنية للصحة المعدل الذي اقترحه جوينسو عام 2008، والذي أضاف عامل تمزق الورم. وتعتمد هذه الأنظمة على أربعة عوامل.

العوامل الأربعة

• حجم الورم: كلما كبر الورم زاد الخطر، وتستخدم الأنظمة حدودًا مثل 2 و5 و10 سم.
• عدد الانقسامات: عدد الخلايا المنقسمة في 5 ملم مربع، والحد الفاصل المعتاد 5 انقسامات. والأورام كثيرة الانقسام أخطر بوضوح.
• مكان الورم: أورام المعدة أفضل سلوكًا من أورام الأمعاء الدقيقة والمستقيم بالحجم والانقسام نفسيهما.
• تمزق الورم: قبل الجراحة أو أثناءها، ويرفع خطر العودة في البطن بدرجة كبيرة، ويُعامل في الإرشادات كعامل خطورة مرتفع جدًا.

ويوضح هذا الجدول المنطق العام فقط، أما التصنيف الدقيق فيعتمد على الجداول الكاملة في الإرشادات، وعلى أداة التقدير التي يستخدمها الفريق، وقد تختلف الأنظمة قليلًا في بعض الخانات. كما أن هناك خرائط ونماذج رياضية أحدث تعطي نسبة تقريبية لخطر العودة لكل مريض.

ماذا يعني هذا للمريض؟

إذا كان الخطر منخفضًا جدًا أو منخفضًا، فلا يحتاج المريض عادة إلى إيماتينيب بعد الجراحة، وتكفيه المتابعة. وإذا كان الخطر مرتفعًا، والورم يحمل طفرة حساسة، يُنصح عادة بإيماتينيب لمدة ثلاث سنوات. أما الخطر المتوسط فيُناقش فرديًا حسب التفاصيل ونوع الطفرة ورغبة المريض. ولهذا فإن معرفة عدد الانقسامات وحالة غلاف الورم من التقرير النسيجي ضرورية لكل مريض.

باختصار: الاستئصال الكامل بحواف سليمة دون تمزيق الورم هو أساس علاج GIST الموضعي، ولا يحتاج غالبًا إلى استئصال واسع أو تفريغ لمفاوي.

الجراحة هي العلاج الأساسي والوحيد القادر على الشفاء في أورام GIST الموضعية. ويذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان أن الورم الذي لم ينتشر، والموجود في مكان يمكن فيه الجراحة بأمان، يُستأصل مع جزء من الأنسجة المحيطة به. لكن جراحة GIST تختلف في مبادئها عن جراحة سرطانات الجهاز الهضمي الأخرى.

المبادئ التي تتفق عليها الإرشادات

1. الاستئصال الكامل بحواف مجهرية سليمة (R0): الهدف إزالة الورم كاملًا مع حافة من النسيج السليم حوله، دون الحاجة إلى حواف واسعة جدًا.
2. الحفاظ على غلاف الورم سليمًا: فأورام GIST هشة غالبًا، وقد تكون فيها مناطق نزف أو تنخر، وتمزقها أثناء الجراحة يرفع خطر العودة في البطن بدرجة كبيرة.
3. عدم تفريغ العقد اللمفاوية روتينيًا: لأن انتشار GIST إلى العقد نادر، إلا في أنواع خاصة مثل GIST ناقص SDH، أو عند وجود عقد متضخمة واضحة.
4. الحفاظ على وظيفة العضو: يكفي غالبًا استئصال الجزء من الجدار الذي يحمل الورم، دون استئصال المعدة كاملة أو أجزاء واسعة من الأمعاء.
5. تقييم البطن كاملًا أثناء العملية: للبحث عن أي انتشار في الصفاق أو الكبد.

ماذا لو كانت الحواف المجهرية غير سليمة؟

أحيانًا يُظهر التقرير النسيجي وجود خلايا ورمية على حافة القطع المجهرية (R1). وفي هذه الحالة لا تعني النتيجة دائمًا الحاجة إلى عملية أخرى، إذ تذكر الإرشادات الأوروبية أن إعادة الجراحة يمكن مناقشتها إذا كان الموضع الأصلي واضحًا ولن تسبب إعاقة وظيفية كبيرة، لكن ذلك ليس إلزاميًا في كل الحالات. ويقرر الفريق متعدد التخصصات الخطة حسب مكان الورم وخطره وإمكانية العلاج بإيماتينيب.

متى يكون الأفضل البدء بالدواء قبل الجراحة؟

• عندما يتطلب الاستئصال الفوري جراحة مشوهة أو كبيرة جدًا، مثل استئصال المعدة الكامل أو استئصال المستقيم مع فقدان الشرج أو عملية ويبل.
• عندما يكون الورم كبيرًا جدًا وهشًا بحيث يكون خطر تمزقه أثناء الجراحة مرتفعًا.
• عندما يلتصق الورم بأعضاء مجاورة بطريقة تجعل الاستئصال الكامل صعبًا.

وفي هذه الحالات، يمكن أن يصغّر إيماتينيب الورم خلال أشهر، فتصبح الجراحة أصغر وأكثر أمانًا. ولهذا فإن قرار البدء بالجراحة أو بالدواء من أهم القرارات التي يجب أن تُناقش في فريق متعدد التخصصات قبل أي عملية.

باختصار: يختلف نوع العملية حسب مكان الورم وحجمه، وجراحة المنظار مناسبة لكثير من الأورام الصغيرة والمتوسطة.

أورام المعدة

تُستأصل معظم أورام المعدة باستئصال إسفيني، أي استئصال الجزء من جدار المعدة الذي يحمل الورم مع حافة سليمة، ثم إغلاق الجدار. وتحتاج الأورام القريبة من فتحة المريء أو البواب أحيانًا إلى استئصال جزئي للمعدة لتجنب تضيق المدخل أو المخرج. ونادرًا ما يحتاج الورم إلى استئصال المعدة كاملة، وفي هذه الحالة يُناقش العلاج بإيماتينيب أولًا لتصغيره.

أورام الأمعاء الدقيقة

يُستأصل الجزء المصاب من الأمعاء الدقيقة مع حافة سليمة، ثم يُوصل الطرفان. وأورام الاثني عشر أكثر تعقيدًا بسبب قربها من القناة الصفراوية والبنكرياس، وقد يكفي استئصال موضعي للأورام الصغيرة، بينما تحتاج بعض الأورام الكبيرة إلى عمليات أكبر أو علاج دوائي أولًا.

أورام المستقيم

من أصعب المواضع، لأن الاستئصال قد يؤثر على وظيفة الشرج والتحكم. ولهذا يُعطى إيماتينيب قبل الجراحة كثيرًا للأورام الكبيرة لتصغيرها، مما قد يسمح بالحفاظ على الشرج. وتُستأصل الأورام الصغيرة أحيانًا موضعيًا عبر الشرج.

جراحة المنظار

يذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان أن الجراحة بالمنظار قد تُجرى للأورام التي يبلغ حجمها 5 سم أو أقل. وتقبل الإرشادات الأوروبية الجراحة بالمنظار في الأورام المناسبة، بشرط احترام مبادئ جراحة الأورام نفسها، وإخراج الورم داخل كيس خاص لمنع تلوث البطن، وتحذر منها في الأورام الكبيرة بسبب خطر التمزق. كما تُستخدم أحيانًا تقنيات مشتركة بين المنظار الجراحي والمنظار الهضمي لأورام المعدة في مواضع معينة، في مراكز ذات خبرة.

التحضير للعملية والتعافي

يعتمد التعافي على نوع العملية: فالاستئصال الإسفيني للمعدة بالمنظار يسمح غالبًا بالعودة إلى الأكل خلال أيام والخروج من المستشفى سريعًا، بينما تحتاج العمليات الأكبر وقتًا أطول. ولمعرفة كيف تستعد، راجع دليل التحضير للعملية الجراحية ودليل التخدير العام ودليل تحضير مريض السرطان للجراحة.

باختصار: إيماتينيب دواء فموي يعطل البروتين الناتج عن طفرات KIT وPDGFRA، وقد غيّر مسار المرض عند كثير من المرضى.

قبل ظهور إيماتينيب، كانت أورام GIST المنتشرة من أصعب الأورام، لأنها لا تستجيب تقريبًا للعلاج الكيميائي التقليدي ولا للإشعاع. ثم جاء إيماتينيب، وهو دواء فموي من مجموعة مثبطات التيروزين كاينيز (Tyrosine kinase inhibitors)، طُور أصلًا لعلاج نوع من سرطان الدم، فثبت أنه يعطل بروتين KIT المتحور في خلايا GIST، فيوقف إشارة النمو المستمرة.

الدليل الأول

في عام 2002، نشر ديميتري وزملاؤه في مجلة نيو إنجلاند الطبية نتائج تجربة إيماتينيب في مرضى GIST المتقدم، وأظهرت أن أكثر من نصف المرضى حققوا استجابة جزئية بانكماش الورم، وأن كثيرين آخرين استقر مرضهم. وكان هذا تحولًا جذريًا في مرض لم يكن له علاج دوائي فعال، وصار GIST مثالًا يُدرس في كليات الطب عن قوة العلاج الموجه المبني على فهم الطفرة المسببة.

كيف يُؤخذ إيماتينيب؟

• حبوب فموية تؤخذ مرة يوميًا عادة، والجرعة المعتادة 400 ملغ.
• يُفضل تناوله مع وجبة وكوب كبير من الماء لتقليل اضطراب المعدة.
• يجب الالتزام بالجرعة يوميًا دون انقطاع إلا بتوجيه الطبيب.
• يتداخل مع أدوية وأعشاب كثيرة تؤثر على إنزيمات الكبد، مثل بعض المضادات الحيوية ومضادات الفطريات وأدوية الصرع وعشبة سانت جون والغريب فروت، ولذلك يجب إبلاغ الطبيب والصيدلي بكل الأدوية والمكملات.
• يحتاج المريض إلى تحاليل دم دورية لصورة الدم ووظائف الكبد والكلى.

استخدامات إيماتينيب الثلاثة

ومن المهم التأكيد أن إيماتينيب لا يناسب كل أورام GIST. فالأورام التي لا تحمل طفرات KIT أو PDGFRA، والأورام ذات طفرة PDGFRA D842V، لا تستفيد منه عادة. ولهذا يُفحص الورم جزيئيًا قبل قرار العلاج.

باختصار: يُنصح بإيماتينيب لمدة ثلاث سنوات بعد الجراحة عند مرتفعي خطر العودة ذوي الطفرات الحساسة، ولا يحتاجه منخفضو الخطورة.

حتى بعد الاستئصال الكامل، قد يعود ورم GIST مرتفع الخطورة في البطن أو الكبد بعد أشهر أو سنوات، لأن خلايا مجهرية قد تكون انتشرت قبل الجراحة. والعلاج بعد الجراحة (Adjuvant therapy) يهدف إلى القضاء على هذه الخلايا أو كبحها.

تجربة ACOSOG Z9001

نُشرت هذه التجربة الأمريكية في مجلة لانسيت عام 2009، وشملت مرضى استُئصلت أورامهم التي يبلغ حجمها 3 سم أو أكثر، وقارنت إيماتينيب لمدة سنة بدواء وهمي. وأظهرت أن إيماتينيب قلل عودة الورم بوضوح خلال فترة العلاج، فكانت أول دليل قوي على فائدة العلاج بعد الجراحة.

تجربة SSG XVIII

نُشرت هذه التجربة الإسكندنافية الألمانية في مجلة الجمعية الطبية الأمريكية JAMA عام 2012، وشملت مرضى بخطر عودة مرتفع، وقارنت ثلاث سنوات من إيماتينيب بسنة واحدة. وأظهرت أن ثلاث سنوات حسنت البقاء دون عودة الورم، وحسنت أيضًا البقاء العام. ولهذا صارت ثلاث سنوات هي المدة المعتادة في الإرشادات الدولية لمرتفعي الخطورة.

من يحتاج العلاج بعد الجراحة؟

ماذا بعد انتهاء السنوات الثلاث؟

لاحظت التجارب أن جزءًا من حالات العودة يحدث بعد إيقاف إيماتينيب، خلال السنة أو السنتين التاليتين. ولهذا تكون المتابعة بالأشعة المقطعية متقاربة في هذه الفترة. ويدرس الباحثون في تجارب مستمرة هل تفيد مدد أطول لبعض المرضى، لكن ثلاث سنوات تبقى المعيار الحالي في الإرشادات.

والالتزام بالدواء طوال المدة أساسي. فقد لاحظت الدراسات أن نسبة من المرضى توقفوا مبكرًا بسبب الآثار الجانبية، ومعظم هذه الآثار يمكن التعامل معها بالتواصل مع الفريق بدل الإيقاف الذاتي.

باختصار: العلاج قبل الجراحة يصغر الأورام الكبيرة أو الصعبة، فيجعل الجراحة أصغر وأكثر أمانًا ويحافظ على وظائف الأعضاء.

في بعض الحالات، يكون الورم عند التشخيص كبيرًا جدًا، أو في موضع يتطلب استئصاله فورًا جراحة كبيرة مشوهة، مثل استئصال المعدة الكامل، أو عملية ويبل لأورام الاثني عشر، أو استئصال المستقيم مع فقدان الشرج. وفي هذه الحالات توصي الإرشادات الأوروبية بالنظر في العلاج بإيماتينيب أولًا (Neoadjuvant therapy).

الشروط قبل البدء

• تأكيد التشخيص بالخزعة، لأن العلاج قبل الجراحة لا يُبدأ دون تشخيص نسيجي.
• فحص الطفرات للتأكد من أن الورم حساس لإيماتينيب، فلا يُضيع الوقت على ورم مقاوم.
• تصوير أساسي بالأشعة المقطعية، وأحيانًا التصوير البوزيتروني لتقييم الاستجابة المبكرة.
• مناقشة الخطة في فريق متعدد التخصصات يضم الجراح وطبيب الأورام.

كم مدة العلاج قبل الجراحة؟

يُعطى إيماتينيب عادة حتى الوصول إلى أفضل استجابة، وهذا يستغرق غالبًا ستة إلى اثني عشر شهرًا تقريبًا، مع أشعة دورية لتقييم التغير. ولا يُنصح بالاستمرار إلى ما بعد أفضل استجابة لفترة طويلة، لأن خطر ظهور مقاومة يزداد مع الوقت. ثم تُجرى الجراحة، ويستمر إيماتينيب بعدها غالبًا لإكمال مدة علاجية إجمالية يحددها الفريق.

ماذا لو لم يستجب الورم؟

إذا ظهر أن الورم يكبر رغم العلاج، فهذا يعني غالبًا أنه مقاوم، وقد تُقدم الجراحة أو يُغير الدواء. ولهذا تكون المتابعة في الأسابيع الأولى مهمة، والتصوير البوزيتروني قد يكشف الاستجابة أو عدمها خلال أسابيع قليلة.

ويذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان أن مثبطات التيروزين كاينيز قد تُستخدم لتصغير أورام GIST حتى تصبح صغيرة بما يكفي لاستئصالها، وهذه من أوضح فوائد العلاج الموجه في الممارسة الجراحية.

باختصار: إيماتينيب المستمر هو العلاج الأول للمرض المنتشر، وتتوفر بعده أدوية لاحقة عند ظهور المقاومة.

عندما يكون ورم GIST منتشرًا إلى الكبد أو الصفاق، أو غير قابل للاستئصال، أو عائدًا بعد الجراحة، يكون العلاج الدوائي الموجه هو الأساس. والهدف هو السيطرة على المرض لأطول فترة ممكنة مع الحفاظ على جودة الحياة. وكثير من المرضى يعيشون سنوات طويلة مع مرض مسيطر عليه.

الخط الأول: إيماتينيب

يُعطى إيماتينيب 400 ملغ يوميًا لمعظم المرضى، و800 ملغ يوميًا غالبًا لأورام طفرة KIT في الإكسون 9 حسب الإرشادات. ويُستمر عليه ما دام فعالًا ومحتملًا، لأن الدراسات أظهرت أن إيقافه عند المرضى المستقرين يؤدي غالبًا إلى تقدم المرض خلال أشهر.

عند تقدم المرض

• زيادة جرعة إيماتينيب إلى 800 ملغ: خيار عند بعض المرضى بعد التأكد من الالتزام بالدواء.
• سونيتينيب: الخط الثاني، وقد أثبتت فائدته تجربة نُشرت في مجلة لانسيت عام 2006 بعد فشل إيماتينيب أو عدم تحمله.
• ريغورافينيب: الخط الثالث، حسب تجربة GRID المنشورة في مجلة لانسيت عام 2013 بعد فشل إيماتينيب وسونيتينيب.
• ريبريتينيب: الخط الرابع، حسب تجربة INVICTUS المنشورة في مجلة لانسيت للأورام عام 2020، للمرضى الذين تلقوا ثلاثة أدوية سابقة على الأقل.
• أفابريتينيب: لأورام طفرة PDGFRA في الإكسون 18 مثل D842V، حسب تجربة NAVIGATOR المنشورة في مجلة لانسيت للأورام عام 2020.

دور الجراحة والإجراءات الموضعية في المرض المنتشر

يذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان أن الجراحة قد تُستخدم لاستئصال الأورام التي استجابت للعلاج الموجه أو استقرت، مع استمرار الدواء بعدها، وكذلك لعلاج المضاعفات مثل النزيف أو الانثقاب أو الانسداد. كما يمكن في حالات مختارة علاج بؤرة واحدة تقدمت بينما بقي باقي المرض مسيطرًا عليه، بالجراحة أو الكي الحراري أو الإجراءات الشعاعية، مع الاستمرار على الدواء.

ولمعرفة المزيد عن علاج انتشار الأورام إلى الكبد بالجراحة والكي الحراري، راجع دليل سرطان الكبد والنقائل الكبدية. ومن المهم أن يُعالج المرض المتقدم في فريق ذي خبرة في أورام الساركوما، لأن الأدوية المتاحة واعتمادها قد يختلفان بين الدول.

باختصار: معظم آثار إيماتينيب خفيفة إلى متوسطة ويمكن التعامل معها، والأهم عدم إيقاف الدواء دون استشارة.

يتحمل معظم المرضى إيماتينيب جيدًا، لكن الآثار الجانبية شائعة، خاصة في الأشهر الأولى، وكثير منها يتحسن مع الوقت. والتعامل الصحيح معها يحافظ على استمرار العلاج، وهو أساس نجاحه.

متى تتصل بالفريق فورًا؟

• زيادة سريعة في الوزن أو تورم شديد أو ضيق تنفس، لاحتمال احتباس السوائل الشديد.
• حرارة أو علامات عدوى، خاصة مع انخفاض خلايا الدم.
• نزيف غير طبيعي أو براز أسود.
• اصفرار العينين أو الجلد.
• طفح جلدي شديد أو تقشر.
• إسهال شديد لا يتوقف مع جفاف.

نصائح للتعايش مع الدواء

1. خذ الدواء في الوقت نفسه يوميًا مع وجبة.
2. لا تضاعف الجرعة إذا نسيت جرعة، بل اتبع تعليمات طبيبك.
3. أبلغ كل طبيب وصيدلي أنك تتناول إيماتينيب قبل أي دواء جديد، بما في ذلك الأعشاب والمكملات.
4. التزم بتحاليل الدم الدورية.
5. تحدث مع طبيبك قبل أي حمل، لأن الدواء قد يضر الجنين، ويجب استخدام وسيلة منع حمل فعالة أثناء العلاج.
6. سجل الآثار الجانبية في دفتر لتناقشها في زيارتك التالية.

باختصار: المتابعة بالأشعة المقطعية تستمر لسنوات، وتكون أقرب لمرتفعي الخطورة وبعد إيقاف إيماتينيب.

لأن ورم GIST قد يعود بعد سنوات من الاستئصال، خاصة في الكبد والصفاق، فإن المتابعة المنتظمة جزء أساسي من العلاج. ويذكر المعهد الوطني الأمريكي للسرطان أن متابعة أورام GIST المستأصلة قد تشمل الأشعة المقطعية للبطن والحوض، وأن المرضى الذين يتلقون العلاج الموجه يحتاجون أشعة دورية لتقييم الاستجابة.

جدول المتابعة التقريبي

تقترح إرشادات ESMO-EURACAN-GENTURIS جداول متابعة تعتمد على خطر الورم، وهي جداول تقريبية يكيفها الفريق لكل مريض:

كيف تُقيم الاستجابة لإيماتينيب؟

من الخصائص المهمة في أورام GIST أن الورم المستجيب للعلاج قد لا يصغر في البداية، بل قد يتحول إلى شكل كيسي أقل كثافة في الأشعة المقطعية، وأحيانًا يكبر قليلًا بسبب النزف أو التحول الكيسي رغم أنه يستجيب. ولهذا يعتمد أطباء الأشعة المتخصصون على تغير كثافة الورم إلى جانب حجمه، ويُستخدم التصوير البوزيتروني في حالات مختارة. فلا ينبغي للمريض أن يقلق من تقرير يذكر أن حجم الورم لم يتغير، قبل مناقشة التفاصيل مع الفريق.

علامات قد تدل على عودة المرض أو تقدمه

• ظهور عقدة جديدة داخل ورم كان مستجيبًا، وهي علامة مقاومة معروفة.
• ظهور بؤر جديدة في الكبد أو الصفاق.
• عودة الأعراض مثل النزيف أو الألم أو الكتلة.

الحياة اليومية أثناء المتابعة

يعود معظم المرضى بعد الجراحة إلى حياتهم الطبيعية وعملهم، ولا توجد حمية خاصة تمنع العودة. لكن الحفاظ على وزن صحي، والنشاط البدني، والتوقف عن التدخين، والالتزام بالمواعيد، كلها تدعم الصحة العامة وتحمل العلاج. والاحتفاظ بنسخ من كل الصور والتقارير يسهل المقارنة الدقيقة بين الفحوص.

باختصار: تقييم جراحي ضمن تخصص جراحة الأورام، في إطار فريق متعدد التخصصات.

يعمل الدكتور محمد عبد الوهاب الزيتاوي، الحاصل على البورد الأردني في الجراحة العامة، ضمن تخصص جراحة الأورام في عمّان، ويستقبل المرضى الذين لديهم أعراض أو نتائج منظار أو أشعة تثير الشك في أورام الجهاز الهضمي، ومنها الأورام تحت الغشاء المخاطي للمعدة والأمعاء، أو تشخيص مؤكد يحتاج تقييمًا جراحيًا. ويحرص على أن تُبنى قرارات العلاج على التصوير الدقيق، ومناقشة الحالة مع أطباء الأورام والأشعة والجهاز الهضمي والأنسجة، وأن يحصل المريض على العلاج المناسب لحالته في المكان المناسب له.

وفي أورام GIST تحديدًا، يكون الهدف من التقييم الإجابة بوضوح عن أسئلة المريض: هل الورم يحتاج متابعة أم استئصالًا؟ هل يُبدأ بالجراحة أم بالدواء؟ ما خطر العودة حسب التقرير النسيجي؟ وهل يحتاج العلاج بإيماتينيب بعد الجراحة؟ وتُتخذ قرارات العلاج الموجه بالتنسيق مع طبيب الأورام الدوائي.

ويمكنك التعرف على مؤهلاته وعضوياته المهنية في صفحة الاعتمادات والمؤهلات، وعلى خبرته في صفحة الدكتور محمد عبد الوهاب الزيتاوي. كما يمكنك الاطلاع على خدمات جراحة الأورام الأخرى، مثل جراحة سرطان المعدة وعملية سرطان القولون والمستقيم، ضمن تخصص جراحة الأورام.

ماذا تحضر معك إلى الاستشارة؟

• تقارير المناظير وصورها، وتقرير المنظار التصويري إن وُجد.
• صور الأشعة المقطعية والرنين على قرص أو رابط رقمي، لا التقارير فقط.
• تقرير الأنسجة الكامل، بما فيه عدد الانقسامات والصبغات، ونتيجة فحص الطفرات.
• التحاليل الأخيرة، خاصة صورة الدم والحديد.
• قائمة الأدوية والمكملات والأمراض المزمنة.
• أسئلتك مكتوبة.

إذا كانت لديك نتيجة منظار أو أشعة تُظهر ورمًا في جدار المعدة أو الأمعاء، أو تشخيص GIST يحتاج رأيًا جراحيًا، فيمكنك طلب تقييم طبي. سيساعدك التقييم على فهم حالتك وخطواتك التالية بوضوح.

باختصار: بعض الأعراض تحتاج إسعافًا فوريًا، والأسئلة الواضحة تساعدك على فهم خطتك.

علامات الطوارئ

• قيء دموي أو بلون القهوة، أو براز أسود كالقطران، خاصة مع دوخة أو إغماء.
• ألم بطن شديد مفاجئ مع شحوب وتعرق وهبوط، لاحتمال تمزق الورم أو نزيف داخلي.
• قيء متكرر مع انتفاخ وتوقف الغازات والبراز، لاحتمال انسداد الأمعاء.
• حرارة مع ألم في البطن بعد الجراحة، أو تسرب من الجرح.
• ضيق تنفس شديد أو تورم سريع أثناء العلاج بإيماتينيب.

علامات تستدعي مراجعة قريبة

• تعب وشحوب وضيق نفس عند الجهد، لاحتمال فقر الدم.
• شبع سريع أو انزعاج مستمر في أعلى البطن.
• نقص وزن غير مبرر.
• كتلة تلمسها في البطن.

أسئلة مهمة تطرحها على طبيبك

1. هل التشخيص مؤكد أنه GIST؟ وما نتيجة صبغات CD117 وDOG1؟
2. ما حجم الورم وعدد انقساماته ومكانه؟ وما فئة خطره؟
3. هل تمزق الورم قبل الجراحة أو أثناءها؟
4. ما نوع الطفرة في الورم؟ وهل هو حساس لإيماتينيب؟
5. هل نبدأ بالجراحة أم بالدواء؟ ولماذا؟
6. هل يمكن الاستئصال بالمنظار في حالتي؟
7. هل أحتاج إيماتينيب بعد الجراحة؟ وكم مدته؟
8. ما الآثار الجانبية المتوقعة، وكيف أتواصل مع الفريق عند حدوثها؟
9. ما جدول المتابعة بالأشعة؟
10. هل نوقشت حالتي في فريق متعدد التخصصات ذي خبرة في أورام الساركوما؟

ومن حقك دائمًا أن تطلب رأيًا ثانيًا، خاصة قبل جراحة كبيرة، أو عند تقرير أنسجة غير واضح، أو عند تقدم المرض أثناء العلاج.

باختصار: أورام GIST نادرة، لكن الجمع بين الجراحة الدقيقة والعلاج الموجه المختار حسب الطفرة يعطي نتائج جيدة لكثير من المرضى.

أورام GIST مثال واضح على تقدم الطب الحديث: فهم الطفرة المسببة قاد إلى دواء موجه غيّر مسار المرض، والجراحة الدقيقة التي تحافظ على غلاف الورم ووظيفة العضو تشفي كثيرًا من الأورام الموضعية. والمفتاح هو التشخيص الدقيق، وتقدير الخطر الصحيح، واختيار العلاج المناسب لكل مريض.

• أورام GIST تنشأ من جدار الجهاز الهضمي، وأكثرها في المعدة ثم الأمعاء الدقيقة.
• طفرات KIT وPDGFRA هي السبب في معظم الحالات، وفحصها يحدد الدواء والجرعة.
• النزيف وفقر الدم أشهر الأعراض، وكثير من الأورام يُكتشف بالصدفة.
• الأورام الصغيرة جدًا في المعدة يمكن متابعتها، وأورام المستقيم والأورام التي تكبر تُستأصل.
• الاستئصال الكامل دون تمزيق الورم أساس العلاج، دون تفريغ لمفاوي روتيني.
• إيماتينيب ثلاث سنوات بعد الجراحة لمرتفعي الخطورة، وقبل الجراحة لتصغير الأورام الصعبة.
• في المرض المنتشر يُستمر على إيماتينيب ما دام فعالًا، وتتوفر أدوية لاحقة.
• المتابعة بالأشعة لسنوات ضرورية، خاصة بعد إيقاف العلاج.

ولمعرفة المزيد عن أورام الجهاز الهضمي الأخرى، راجع دليل الأورام العصبية الصماوية في البنكرياس والأمعاء ودليل جرثومة المعدة وسرطان المعدة.